El Hospital General de Nuestra Señora de la Encarnación y San Roque, llamado simplemente Hospital de Madrid u Hospital de la Anunciación de Nuestra Señora, se encontraba al final de la Carrera de San Jerónimo, junto al convento de los Capuchinos del Prado, en la parte que hoy ocupa la Plaza de las Cortes y el edificio de las Cortes.

Hospital sólo masculino, sus orígenes datan del reinado de Felipe II, siendo su primer rector Bernardino de Obregón, funcionó durante dos siglos hasta ser sustituido por el Hospital General de Atocha.

Desde que en 1561 se asentó la Corte en Madrid, entre las muchas reformas que aborda el rey Felipe II fue la de agrupar las instituciones sanitarias dispersas en un hospital general. Reagrupación que se lleva a cabo en 1587 concentrándose en las Casas de Santa Catalina, llamado también Convento de Santa Catalina cercanas al paseo del Prado.

En 1596 comienza a llamarse Hospital de La Anunciación de Nuestra Señora. En 1603, el rey Felipe III, valora su traslado al extremo sur de la calle Atocha, concretamente al edificio destinado a albergue de pobres.

En 1756, Fernando VI mandó construir sobre el mismo solar el presente edificio, que no se ocupará hasta 1781. La obra fue iniciada por el arquitecto José de Hermosilla, quien realizó los cimientos y elevó el edificio en algunas partes hasta el piso principal. Tras la muerte de Hermosilla en 1776, Francisco Sabatini continuó las obras, pero alterando notablemente el proyecto original, si bien no pudo realizarlo en su totalidad.

En los sótanos de este edificio estuvo hasta 1831 el Real Colegio de Cirugía de San Carlos, creado por Carlos III a instancias del célebre cirujano Antonio Gimbernat y Arbós.

Durante el siglo XIX, el Hospital General pasó a depender de la Diputación convirtiéndose en Hospital Provincial, el cual, continuó realizando dicha función hasta mediados del siglo XX. Desde entonces el edificio comenzó a deteriorarse hasta tal punto, que si no llega a ser por un Real Decreto de 1977 que lo declaraba monumento histórico, se hubiera procedido a su demolición.
Restaurado en 1980 por Antonio Fernández Alba, y en 1988 por José Luis Iñíguez de Onzoño y Antonio Vázquez de Castro, desde 1992 alberga la colección permanente del Museo Nacional Centro de Arte Reina Sofía.