Lo que fue el Palacio de los duques de Uceda, 1613, al confiscarlo la Casa Real, se convirtió en la casa de la reina viuda doña Mariana de Austria, donde falleció el 16 de mayo de 1696.

Por su cercanía al Alcázar fue uno de los palacios mas estratégicos del Madrid de los Austrias. D. Cristóbal Gómez de Sandoval y Rojas, 1º duque de Uceda y primogénito del valido el duque de Lerma, fue quien mandó levantar este palacio en 1613.

Según las últimas investigaciones fue proyectado por Alonso de Turrillo y el encargado de su ejecución fue Pedro de Pedrosa. Las fuentes literarias de la época lo consideraban el mejor edificio de Madrid después del Alcázar. El cercano convento del Sacramento, formó parte de este conjunto palaciego. Cuando vino a habitarlo la reina viuda Mariana, había sufrido grandes modificaciones debido a un incendio en 1654. Posteriormente fue Palacio de los Consejos, los futuros ministerios, en época de Felipe V y ya en pleno siglo XX Capitanía General del Ejercito y Consejo de Estado.

Doña Mariana fue esposa de Felipe IV, madre del rey Carlos II. Llegada de Viena a Madrid para casar con su tío Felipe, 28 años mayor que ella, dio a luz a varios infantes, entre ellos Margarita, protagonista de Las Meninas de Velázquez, y por supuesto Carlos, futuro rey de España, niño que muestra evidentes signos de retraso físico y mental. La endogamia en los Austrias hizo estragos en los descendientes.

Cuando murió el rey Felipe IV, 1665, el heredero, Carlos era menor de edad y la viuda fue regente durante su minoría, vistiendo tocas de monja, así la representa entre otros Claudio Coello y Carreño de Miranda ante la mesa de despacho en el Alcázar Real. Desterrada a Toledo, cuando pudo volver a Madrid, donde se la acomodó en este Palacio de los Uceda.

Murió de un cáncer de pecho entre terribles dolores, fue enterrrada en el Panteón Real del Monasterio de El Escorial.