Estamos en la llamada Milla de la Cultura y el Arte, donde incluso la estación de metro de la Glorieta de Carlos V ha sido rebautizada como Estación del Arte, decorada con referencias a grandes instituciones culturales como el Museo del Prado, el Museo Nacional Thyssen-Bornemisza, el propio Museo Nacional Centro de Arte Reina Sofía y, desde hace unos años, también CaixaForum Madrid y Espacio Cultural Serrería Belga.

Un 26 de mayo de 1986 se inauguró el primer gran museo de arte moderno y contemporáneo de España, con un elenco de obras y artistas de renombre internacional: Picasso, Dalí, Miró, Juan Gris, Tàpies, Chillida, Oteiza, Saura, Millares, Maruja Mallo o Ángeles Santos, entre muchos otros. Y junto a ellos, grandes figuras internacionales como Louise Bourgeois, Lucio Fontana, Francis Bacon, Richard Serra, Yves Klein o Pistoletto.
Pero comencemos por el edificio y sus vicisitudes. El museo se ubica en lo que fue el antiguo Hospital General de San Carlos. La primera fundación de dicho hospital se debe al rey Felipe II, quien en el siglo XVI centralizó en este lugar los hospitales dispersos por la Corte.

Ya en el siglo XVIII, Carlos III impulsó una nueva fundación, pues las instalaciones habían quedado pequeñas para una ciudad en pleno crecimiento. El actual edificio fue diseñado por los arquitectos José de Hermosilla y Francisco Sabatini, debiéndose a este último gran parte de la obra.
En 1788, tras la paralización de las obras por la muerte de Carlos III, el edificio comenzó a utilizarse como hospital, aunque solo se había construido aproximadamente un tercio del ambicioso proyecto ideado por Sabatini.
Como un ser vivo, el edificio fue transformándose con el tiempo: reformas, añadidos y adaptaciones marcaron su historia hasta que, en 1965, se clausuró definitivamente como hospital. Llegaron incluso a plantearse su demolición, pero en 1977 fue declarado Monumento Histórico-Artístico, lo que permitió su conservación. En 1980 comenzaron las obras de restauración y, finalmente, en 1986 abrió sus puertas al público con las plantas 1 y 2 destinadas a exposiciones temporales.

A finales de 1988 se llevaron a cabo las últimas grandes modificaciones del edificio histórico, destacando las tres torres de ascensores de vidrio y acero diseñadas por el arquitecto británico Ian Ritchie, convertidas hoy en una de las imágenes más reconocibles del museo.

En 1992 se inauguró la colección permanente, quedando oficialmente constituido el museo tal y como hoy lo conocemos.
Sin embargo, el Reina Sofía continuó creciendo. Entre 2001 y 2005 se acometió una gran ampliación diseñada por el arquitecto francés Jean Nouvel, que dotó al museo de nuevos espacios expositivos, biblioteca y auditorio. Este último, tras las obras de adecuación realizadas recientemente, se convirtió desde abril de 2025 en el nuevo Cine del Museo Reina Sofía, con capacidad para 133 espectadores.

También desde febrero de 2025 el museo cuenta con una nueva sala situada en las terrazas del edificio Nouvel, dedicada a mostrar obras de escultura geométrica de los años 60 y 70 del siglo XX.

El museo dispone además de dos sedes externas en el Parque de El Retiro: el Palacio de Velázquez y el Palacio de Cristal, espacios destinados a exposiciones temporales e instalaciones artísticas concebidas específicamente para ellos.

El Museo Nacional Centro de Arte Reina Sofía fue impulsado por el entonces ministro de Cultura Javier Solana, a iniciativa de su asesora Carmen Giménez. Su primer director fue Tomàs Llorens, entre 1988 y 1990. Le sucederían María Corral, José Guirao, Juan Manuel Bonet, Ana Martínez de Aguilar, Manuel Borja-Villel —primer director elegido mediante concurso público— y, desde 2023, Manuel Segade.
La primera gran exposición celebrada en 1986 reunió a tres importantes artistas españoles —Chillida, Saura y Tàpies— junto a tres figuras internacionales: Georg Baselitz, Cy Twombly y Richard Serra. El objetivo era confrontar el arte contemporáneo español con las corrientes internacionales y crear un espacio de diálogo artístico en el que la arquitectura, la luz natural y las obras convivieran armónicamente.
La exposición fue un éxito rotundo y recibió críticas muy positivas, marcando el inicio de una nueva etapa para el arte contemporáneo en España.