Tras la Guerra de la Independencia y la salida definitiva de José I Bonaparte en 1814, el edificio de Juan de Villanueva —originalmente proyectado como Gabinete de Historia Natural— comenzó una nueva etapa. El rey Fernando VII, aconsejado por su arquitecto mayor y su discípulo Antonio López Aguado, aprueba la rehabilitación del inmueble, aunque sin definir aún su destino.

No será hasta marzo de 1818 cuando el monarca anuncie públicamente que el edificio se destinará a conservar las colecciones reales de pintura, para el estudio de profesores y el recreo del público. De este modo, el 19 de noviembre de 1819, abría sus puertas el Real Museo de Pinturas, antecedente directo del Museo del Prado, con unas 1.500 obras, aunque solo se mostraban unas pocas en las primeras salas acondicionadas del ala norte.

Desde entonces, las sucesivas reformas ampliarían y transformarían el edificio. En 1826 se trabaja en la bóveda de la galería central; en 1830, se habilitan nuevas salas en la planta principal e inferior. La gran reforma de 1847-1852, a cargo de Narciso Pascual y Colomer, cubrirá la sala basilical, creando la tribuna conocida como Sala de la Reina Isabel (sala XII).

Será en 1875 cuando entre en escena el arquitecto Francisco Jareño y Alarcón (Albacete, 1818), formado en la Escuela Superior de Arquitectura de Madrid, de la que fue director. Tras ampliar estudios por Europa, ganó la cátedra de Historia del Arte y destacó como autor de obras señeras de la capital, como la Casa de la Moneda, el Palacio de Bibliotecas y Museos (actual Biblioteca Nacional y Museo Arqueológico Nacional) o el Tribunal de Cuentas. En 1888 fue nombrado Inspector facultativo de Construcciones Civiles del Distrito Central.

A partir de 1875 y durante 17 años, Jareño se hace cargo de las obras del Prado como arquitecto del Ministerio de Fomento. Su gran objetivo: hacer del edificio un cuerpo arquitectónico exento, es decir, independiente del caserío que lo rodeaba. Para ello, se acometen importantes desmontes gestionados por el Ayuntamiento.

Entre 1879 y 1881, construye la famosa escalera monumental de la fachada norte, salvando el desnivel del terreno tras eliminar la antigua rampa. De 1881 a 1885, acomete los trabajos de liberación de la fachada este y su recomposición: construye una nueva cubierta y lucernario metálico, cierra el vacío entre la Sala de la Reina Isabel y el nivel inferior, y proyecta una verja trasera que unifica estéticamente el conjunto.

En 1885, diseña la nueva sala de escultura del ábside oriental. Aunque sería sustituido en la dirección de obra en algunos periodos por Eduardo Saavedra, a Jareño se le debe la intervención más profunda que ha transformado el edificio original de Villanueva, modificando su concepción de doble planta baja (norte y oeste).

Sin embargo, el paso del tiempo ha borrado buena parte de su huella. La escalinata norte ha sido reformada, y la fachada oriental alterada por las posteriores ampliaciones del Prado hacia el sur. Aun así, su intervención fue decisiva para que el museo tuviera el carácter monumental y museístico que hoy conocemos.