Isabel de Trastámara llevaba reinando en Castilla durante treinta agotadores años cuando le alcanzó la muerte en Medina del Campo el 26 de noviembre de 1504. Tenía 53 años y había ocupado el trono desde 1474, después de superar numerosas dificultades, guerra contra los partidarios de Juana «la Beltraneja» mediante. En el momento de su muerte, los obstáculos del reinado y su insistencia por desplazarse siempre montada a caballo por los lugares del reino habían afectado gravemente su salud, tanto a nivel físico como psicológico –sobre todo a raíz de la prematura muerte de dos hijos y un nieto en torno a esas fechas–. Según los síntomas descritos por las fuentes de la época, la castellana falleció de una hidropesía (retención de líquido en los tejidos) a consecuencia probablemente de un cáncer de útero.

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