Un 26 de noviembre de 1504 fallece en Medina del Campo, con solo 53 años, la reina de Castilla, reina consorte de Sicilia y de 1469 y de Aragón desde 1479​ por su matrimonio con Fernando de Aragón. Llamada «la Católica», título que les fue otorgado a ella y a su marido por el papa Alejandro VI mediante la bula Si convenit, en 1496, así pasarán a la historia como los Reyes Católicos, título que usarían en adelante prácticamente todos los reyes de España.
Tras conseguir la bula papal para casarse con su primo segundo, conquistaron el reino nazarí de Granada y participaron en una red de alianzas matrimoniales que hicieron que su nieto, Carlos, heredase las coronas de Castilla y de Aragón, así como otros territorios europeos, y se convirtiese en emperador del Sacro Imperio Romano.
Murió de hidropesía. Inhumada en el monasterio de San Francisco de la Alhambra, en una sencilla sepultura, según su deseo. Poco después, sus restos mortales, junto con los de su esposo Fernando el Católico, fueron trasladados a la Capilla Real de Granada. Su hija Juana I y el marido de ésta, Felipe el Hermoso, también reposan allí. Asimismo se enterró en este lugar a su nieto Miguel de la Paz, hijo del rey Manuel I de Portugal y la infanta Isabel de Aragón, quien falleció poco antes de cumplir los 2 años de edad.
En el museo de la Capilla Real se encuentran la corona y el cetro de la reina, quien además dotó a la Capilla de un importante grupo de cuadros, aún en el lugar, de Botticelli, Dirk Bouts, Rogier van der Weyden y Hans Memling, entre otros, y muchas de sus pertenencias personales.
Madrid y el Museo del Prado recuerda constantemente a la reina, en esculturas y pinturas.
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